فاطمی پس از آن در تیرماه سال ۱۳۲۱ روزنامه باختر را به چاپ رساند و با نخستین سرمقاله خود با عنوان «خدا- ایران- آزادی» شعار «خدا- شاه- میهن» را به سخره گرفت و به تدریج تندترین انتقادات را متوجه مقامات دوران رضاشاهی کرد.
دکتر فاطمی چندی بعد به فرانسه رفت و پس از کسب دکترای حقوق سیاسی با تز «وضعیت کار در ایران» از دانشگاه پاریس و اخذ دیپلم روزنامهنگاری از مدرسه «هوت اهود انترناسیونال» در شهریور سال ۱۳۲۷ به ایران بازگشت.
فاطمی در زمان اقامت خود در پاریس با برخی نشریات فارسی چاپ ایران از جمله «ستاره» و «مرد امروز» همکاری داشت و مقالات خود را از طریق پست ارسال میکرد.
یکی از وقایع این دوران که فاطمی را به شدت متاثر کرد ترور دوستش محمد مسعود مدیر روزنامه مرد امروز در سال ۱۳۲۶ و در خیابان اکباتان تهران بود. بعدها گفته شد که حزب توده پس از درج مطلب محمد مسعود علیه اشرف خواهر شاه در مورد خرید پالتوی پوستی گرانقیمت، به ترور مسعود دست زد تا افکار عمومی خانواده سلطنتی را عامل ترور بدانند.
فاطمی بلافاصله بعد از بازگشت به ایران با همراهی نصرالله شیفته و روزنامهنگاران جوان آن دوران شامل محیط طباطبایی، جلال نائینی، ذبیحالله منصوری و چند نفر دیگر به یاد «مرد امروز» محمد مسعود در مرداد سال ۱۳۲۸ «باختر امروز» را به چاپ رساند.
عمر باختر امروز در دوره اول چندان نبود چرا که در پی انتقادات شدید دکتر فاطمی به دولت ساعد برای جلوگیری از تصویب قرارداد «گس- گلشاییان» در آخرین روزهای مجلس پانزدهم، باختر امروز در چهارمین شماره توقیف شد.
با نزدیک شدن به انتخابات دوره شانزدهم و امکان تقلب در انتخابات در تاریخ مهرماه ۱۳۲۸ تعدادی از روزنامهنگاران مخالف دولت و شماری از سران حزب ایران به رهبری مصدق در دربار متحصن شدند. هر چند این تحصن به سرانجامی نرسید ولی اساس تاسیس جبهه ملی را فراهم کرد.
جبهه ملی با تشکیل مجلس شانزدهم تعدادی از نمایندگان خود را وارد مجلس کرد و دکتر فاطمی توانست به عنوان نماینده مردم راهی پارلمان شود. اینچنین بود که ملی شدن صنعت نفت در اولویت مجلس قرار گرفت.
مصدق سالها بعد اعلام کرد که اولین کسی که این پیشنهاد را در منزل آقای نریمان مطرح کرد دکتر فاطمی بود که نمایندگان جبهه حاضر در جلسه به اتفاق آرا تصویب کردند.
چندی پس از تصویب قانون ملی شدن صنعت نفت در مجلسین، محمد مصدق به نخستوزیری رسید و در اردیبهشت ۱۳۳۰ در جریان معرفی کابینه، دکتر فاطمی از سوی مصدق به سمت معاونت پارلمانی و سخنگوی دولت منصوب شد.
در بهمن ماه ۱۳۳۰ انتخابات مجلس هفدهم برگزار شد و دکتر فاطمی بار دیگر به عنوان نماینده مردم تهران انتخاب شد اما عصر روز ۲۵ بهمن ۱۳۳۰ در حالی که در چهارمین سالگرد ترور محمد مسعود در گورستان ظهیرالدوله شمیران پشت تریبون قرار گرفته بود و میگفت: «گلولهای که مغز مسعود را پریشان کرد ایران را تکان داد»، مورد اصابت گلوله نوجوان ۱۵ سالهای به نام محمدمهدی عبدخدایی از اعضای جمعیت فداییان اسلام قرار گرفت و به بیمارستان منتقل شد. فاطمی که در این سوءقصد به شدت مضروب شده بود، اعتبارنامه مجلس هفدهم را در فروردین ماه سال ۱۳۳۱ در بیمارستان دریافت کرد. وی پس از بهبودی نسبی در ۱۹ خرداد سال ۱۳۳۱ به همراه هیات ایرانی دفاع از حقوق ایران در مجادله حقوقی با بریتانیا عازم لاهه و از همانجا برای معالجه عازم آلمان شد و تا مهرماه همان سال از صحنه سیاست کشور به دور ماند.
پس از قیام سی تیر و درگیری شدید شاه و مصدق به مرور چنددستگی و شکاف در میان هواداران مصدق نمایان شد. پس از تصمیم مصدق مبنی بر قطع رابطه با دولت انگلستان، حسین نواب وزیر امور خارجه مصدق از این تصمیم خودداری و استعفا کرد. فاطمی که به تازگی به ایران بازگشته بود توسط مصدق به سمت وزیر امور خارجه منصوب شد. او بلافاصله پس از انتصاب به این سمت در تاریخ ۱۹ مهر ۱۳۳۱، سفارتخانه انگلیس را تعطیل کرد و روابط دیپلماتیک با این کشور را به حالت تعلیق درآورد. او موفق شد در طول ۹ ماه دوره وزارت خود دخالتهای دربار در روابط خارجی ایران را کاهش دهد و ۸۵ نفر از کارمندان وزارت امور خارجه که متعلق به خانوادههای اشراف قدیم بودند را اخراج کند. در دوران فاطمی همچنین اساسنامه جدیدی برای وزارت امور خارجه نوشته شد و با راهاندازی کنفرانسهای منطقهای با حضور سفیران ایران در سایر کشورها به منظور ارزیابی سیاست خارجی و موقعیت جهانی ایران، تحولی بزرگی در جهتگیریهای دیپلماتیک کشور صورت گرفت.
در نیمه شب ۲۴ مرداد ۱۳۳۲ یگان ویژه گارد سلطنتی بر اساس نقشه کودتا، پس از محاصره منزل فاطمی وزیر خارجه، او را بازداشت و به کاخ سعدآباد منتقل کرد و به همراه تعداد دیگری از اعضای کابینه مصدق تحت نظر قرار داد. اما سرهنگ نعمتالله نصیری رئیس گارد شاهنشاهی و مامور ابلاغ فرمان عزل مصدق، دستگیر و کودتا خنثی شد. شاه و همسرش که در کلاردشت منتظر نتیجه کودتا بودند به عراق فرار کردند. صبح روز ۲۵ مرداد با اعلام خنثی شدن توطئه، اعضای دولت و سران جبهه ملی با نخستوزیر تشکیل جلسه دادند و فاطمی در این جلسه خواهان تشکیل دادگاه صحرایی و مجازات کودتاچیان شد؛ موضوعی که با مخالفت مصدق مواجه شد. مصدق بعد از حادثه ۳۰ تیر ۱۳۳۱ در مردادماه همان سال طی متنی که در پشت قرآن نوشت، به شاه اطمینان داده بود: «دشمن قرآن باشم اگر بخواهم برخلاف قانون اساسی عمل کنم و همچنین اگر قانون اساسی را نقض کنند و رژیم مملکت را تغییر دهند، من ریاستجمهوری را قبول کنم.» با این سوگند که طبق آن مصدق خود را وفادار به قانون اساسی میدانست پس از خروج شاه از کشور جایی برای اعلام جمهوری در افکار او باقی نمیماند. اما فاطمی در سرمقاله باختر امروز با مقایسه عملیات افسران آزاد مصر با عملیات خنثیسازی کودتا، خواهان پایان دوازده سال حکومت سلطه شد و اشتیاق خود را برای اعلام جمهوری نشان داد.
اما کوتاه زمانی بعد با کودتای ۲۸ مرداد ۳۲ دولت مصدق سقوط کرد و فاطمی نیز همانند سایر سران جبهه ملی مخفی شد، چرا که با توجه به رویهای که فاطمی در دوران مصدق مبتنی بر تلاش برای برکناری پادشاه و اعلام جمهوری در پیش گرفته بود، درصدر فهرست افراد تحت تعقیب قرار گرفت.
اختفای حسین فاطمی حدود ۸ ماه به طول انجامید اما سرانجام عوامل دولت کودتا، وی را بازداشت کردند.
در مهرماه ۱۳۳۳ محاکمه وی به همراه دو چهره دیگر ملی یعنی دکتر شایگان و مهندس رضوی آغاز شد. فاطمی در جریان دادگاه در پاسخ به اتهامات گفت: «من دیگر در این لحظات در مقام تظاهر و عوامفریبی نیستم و به مرگ خود یقین دارم و آنچه میگویم از روی حقیقت است. ما از نهضتی به پیشوایی دکتر مصدق حمایت کردیم که هیچ قصد و غرضی جز عزت و استقلال مملکت نداشت. من برای آن کشته میشوم که اولین اقدامم در وزارت بستن سفارتخانه و قطع رابطه با انگلستان بود. هیچ مأیوس نیستم، از هر قطرهٔ خون من هزاران نهال میروید و با تأیید خداوند قهار، انتقام این ملت ستمدیده را از استعمار ناپاک میگیرد.»
۱۹ مهرماه ۱۳۳۳ بود که در پی برگزاری ۱۰ جلسه دادگاه، روزنامه اطلاعات از صدور حکم اعدام برای وی خبر داد: «دادگاه عادی شماره یک دادرسی ارتش به ریاست تیمسار سرتیپ قطبی و کارمندی آقایان سرهنگ قهرمانی، سرهنگ تفقدی، سرهنگ شیبانی، سرهنگ لشگری و سرهنگ گلشنی و دادستانی آقای سرهنگ فخر مدرسی پس از ده جلسه رسیدگی و استماع مدافعان غیرنظامیان حسین فاطمی، مهندس رضوی و دکتر شایگان و وکلای مدافع آنها همچنین آخرین دفاع متهمین سرانجام در ساعت سه و چهل و پنج دقیقه بعدازظهر روز یکشنبه هجدهم مهرماه ختم دادرسی را اعلام و دادگاه برای صدور رای وارد شور شد. دادگاه پس از بررسی مدافعان متهمین و وکلای مدافع آنها سرانجام ماده استنادی دادستان ارتش را علیه متهمین مورد تایید قرار داد و به اتفاق آرا حسین فاطمی را به اعدام محکوم و در مورد غیرنظامی دکتر شایگان چون متهم در جریان دادرسی مکررا نسبت به اعمال ناشی از خود اظهار تاسف نموده و خود را از جمله کسانی دانسته است که به کرات مورد تفقد و عنایات شاهنشاه فقید و اعلیحضرت همایونی قرار گرفته، دادگاه به اتفاق آرا با توجه به سوابق فرهنگی وی او را مستحق یک درجه تخفیف دانسته و او را به حبس ابد محکوم میکند. در مورد مهندس رضوی نظر به اینکه متهم به کرات از اعمال ناشی از خود شفاها «و کتبا» اظهار تاسف نموده و اعمال خود را معلول وقایع روز دانسته و خود را از فداییان و خدمتگزاران شاهنشاه و مملکت معرفی کرده دادگاه با اجازه ماده ۴۴ قانون مجازات عمومی نامبرده را نیز مستحق یک درجه تخفیف دانسته و او را حبس ابد محکوم میکند.»
احکام این سه نفر در پی فرجامخواهی به دادگاه تجدیدنظر رفت. در دادگاه تجدیدنظر هرچند احکام حبس ابد دکتر شایگان و مهندس رضوی به ده سال حبس کاهش یافت اما حکم دکتر فاطمی عیناً تایید و تصمیم دولت کودتا برای اعدام وی قطعیت یافت و در روز ۱۹ آبان سال ١٣٣٣، دکتر فاطمی در میدان تیر لشگر دو زرهی تهران تیرباران شد.
نکته قابل توجه در بررسی زندگینامهی دکتر فاطمی و حضور وی در دولت مصدق این است که تنها فردی که از میان جبههی مای اعدام شد، فاطمی بود و حتی خود مصدق هم اعدام نشد.
دلیل این موضوع نیز تاحدودی مشخص است؛ مصدق بارها وفاداری خودش را به سلطنت نشان داده بود ولی فاطمی به دنبال تغییر رژیم بود و همین امر باعث شد که جریان جبهه ملی در ادامه مسیر نیز با نوعی محافظه کاری به ادامه حیات بپردازد و حتی در سال 57 نیز همچنان بر همین منوال بود. محمدرضا پهلوی نیز با اعدام فاطمی تجربه تلخی برای آنها ثبت کرده بود.
در همین راستا برخی از اعضای جبهه ملی پس از کودتای 28 مرداد با محمدرضا پهلوی همکاری کردند و نسبت به اعمال گذشته ای که داشتند ابراز ندامت کردند و حاضر به همکاری شدند.
گفتنی است که دکتر فاطمی دارای گرایشات مذهبی بیشتری نسبت به عموم اعضای جبهه ملی بود و همین امر باعث شده بود که سبک زندگی وی مانع از باج دهی به ابرقدرت ها شود و عدم هراس از مرگ در او باعث بروز شجاعتهای بیشتری شده بود.