وی بین سال های ۲۰۰۵ تا ۲۰۰۸ در روسیه و از سال 1998 تا 2001 در اردن سفیر امریکا بوده، از ژوئیه ۲۰۱۱ به عنوان فرد شماره دو وزارت خارجه آمریکا فعالیت می کند.
برنز در قالب بورسیه مارشال موفق به کسب دکترای روابط بین‌الملل از دانشگاه آکسفورد شده است.
برنز چند ماه پیش به کره‌شمالی توصیه کرد، در مورد برنامه هسته‌ای خود جمهوری اسلامی ایران را الگو قرار دهد و با کشورهای غربی به طور جدی وارد مذاکره شود.
سال گذشته همزمان با سفر ویلیام برنز به مصر اسلام‌گرایان، حامیان و همچنین مخالفان محمد مرسی تظاهراتی اعتراض آمیز ترتیب دادند.
معاون وزیر خارجه آمریکا دی ماه سال گذشته در گفتگو با المانیتور اظهار داشت: تیم ایرانی که با آنها رو برو هستیم به شدت متبحر، حرفه ای و سرسخت است و در موضوع منافع ملی ایران مصمم عمل می کند.
موعد بازنشستگی برنز ماهها پیش فرا رسیده بود، اما او بنا بر درخواست باراک اوباما، به کار خود ادامه داد.
اوباما در بیانیه‌ای راجع به بازنشستگی برنز در ماه اکتبر سال جاری میلادی نوشت: «از زمانی که من بیل (ویلیام) را در سال 2005 در مسکو ملاقات کردم، به توانایی‌های وی اعتماد داشته و آنها را ستوده‌ام.» او اضافه کرده است: من به او برای انجام وظایف پیچیده‌ای تکیه کرده‌ام.
اهمیت ویلیام برنز برای اوباما تنها به خاطر واسطه‌گری او در گفت‌وگو با مقامات ایرانی نیست! او به دلیل رابطه قوی‌ای که با دموکرات‌ها و محافظه‌کاران آمریکایی دارد، مورد توجه اوباما و کاخ سفید است. او به همین دلیل تاکنون به درخواست اوباما 2 بار بازنشستگی خود را به عقب انداخته و قرار است این بار نیز بعد از مشخص شدن نتیجه گفتگوهای نهایی با ایران درخواست خود را برای سومین بار مطرح کند.
بهمن ماه سال گذشته برنز طی دیداری با عبدالله دوم پادشاه اردن، به طور خاص مذاکرات سازش میان رژیم صهیونیستی و فلسطین، بیت المقدس و موضوع آوارگان فلسطینی و بازگشت آنان به سرزمین های اشغالی را مورد بحث و بررسی قرار داد.
بعد از آنکه نتانیاهو در 7 جولای 2013 طی اظهاراتی خصمانه و بلوف‌گونه ادعا کرد که اسرائیل ممکن است بدون کمک آمریکا و به صورت یکجانبه به ایران حمله کند، برنز تاکید کرد:عصبانیت «بنیامین نتانیاهو» نخست وزیر رژیم صهیونیستی یک اشتباه تاکتیکی جدی است.
برنز معتقد است که اسرائیل علی‌رغم قدرتی که دارد، بر خلاف آمریکا، نه ظرفیت نظامی و نه اعتبار بین‌المللی مهندسی حمله‌ای علیه ایران را دارد.
نیویورک تایمز در خصوص اقدامات برنز ادعا کرده است: ویلیام برنز رئیس هیاتی از کارشناسان وزارت خارجه آمریکا بود که به صورت محرمانه با مقامات ایرانی در نزدیکی شهر مسقط در عمان دیدار داشت و زمینه‌های لازم برای امضای توافق اولیه هسته‌ای بین ایران و کشورهای غربی را فراهم آورد. در زمان مذاکرات حساس بین ایران و آمریکا در ژنو، ویلیام برنز و جیکوب سولیوان، یکی از دستیاران هیلاری کلینتون که هم‌اکنون مشاور جو بایدن معاون رئیس‌جمهور است، از طریق راه‌های مخفیانه و با واسطه‌هایی نظر مقامات ایرانی را به جان کری و وندی شرمن در هتل منتقل می‌کردند.
